Charlize Theron, 7 Ağustos 1975te Güney Afrika'nın Benoni adlı küçük bir köyünde dünyaya gözlerini açtı. Yol inşaatı yapan bir firmaya sahip olan bir babanın ve ev hanımı olan bir annenin tek çocuğuydu. Çocukluk yıllarının büyük bir bölümünü ailesinin çalıştığı çiftlikte geçirdi. O yıllarda yarım yamalak da olsa pek çok dili konuşmayı öğrendi.
28 farklı Afrika dilini konuşabilen aktris, 6 yaşına geldiğinde çiftlik sahiplerinin ve babasının desteğiyle bale dersleri almaya başladı. Evlerine 45 dakika uzaklıktaki açık hava sinemasında Amerikan filmlerini seyretmekden büyük zevk alıyordu. Satın aldığı filmleri en az 50 kere seyreden Charlize Theron, sinemaya olan tutkusunu küçük yaşlarından itibaren belli etmeye başlamıştı.

Bale eğitimi, prefesyonel bir eğitim amacıyla Johannesburg'a davet edilmesine ve aynı zamanda School for the Performing Arts'a girmesine fırsat oldu. Okulda aldığı bale ve drama dersleri, The Swan Lake ve Nutcracker gibi temsillerde sahne almasını sağladı.

13 yaşında babasını kaybetti ama Benoni'ye dönmeyi hiç düşünmedi. 16 yaşında modellik yarışmasını kazanıp İtalya'ya gitti. Milano'da bir ajansla kontrat imzaladıktan sonra birçok ünlü magazin dergisine kapak oldu. Bir sene sonra "Tek kelime dahi konuşamayan güzel" olarak ün kazandı ve 1992 yılında da bir Amerikan magazin dergisi için fotomodel olarak gittiği New York'taki Joffrey Ballet'e yazıldı.

Joffrey Ballet'te eğitimine devam ederken geçinmek için fotomodel olarak çalışıyordu. Hayatını tam istediği şekilde yönlendirdiğini düşündüğü dönemde şanssız bir şekilde dizini incitince baleden ve dolayısıyla profesyonel bir balerin olma hayallerinden vazgeçmek zorunda kaldı.

18 yaşında annesinin tavsiyesini dinleyerek Los Angeles'a gitti. Taşınmasının 8 ay ardından ilk kez bir filmde ufak da olsa rol almayı başardı. 1994 yılında John Hurt ve Renee Russo gibi oyuncuların da menajerliğini yapan John Crosby tarafından keşfedildi ve profösyönel oyunculuk hayatına başladı.

Helga Svelgen karakterini canlandırdığı "2 Days in the Valley" (1996) ve Tom Hanks'in de rol aldığı, Tina karakteri ile izleyici karşısına çıktığı "That Thing You Do!" (1996) filmleriyle ilk ciddi tecrübelerini yaşadı.

1997'de Mary Ann Lomax karakteriyle rol aldığı, başrollerini Keanu Reeves ve Al Pacino'nun paylaştığı, "The Devil's Advocate" (Şeytanın Avukatı) filmi, Charlize'e şöhret kapılarını araladı. Gene 97 senesinde "Trial and Error"da Billie Tyler rolüyle izleyici karşısındaydı.