Milito, 1999 yılında Arjantin Birinci Lig külüplerinden Racing Club'ta profesyonel kariyerine başladı. O zamanlar kardeşi Gabriel Milito Racing Club'ün ezeli rakibi İndependiente'de oynamaktaydı.

2004 yılında o zaman Serie B'de mücadele eden Genoa CFC'ye transfer oldu. Burada başarılı bir sezon geçiren Milito, 59 maçta 42 gol kaydetti. Fakat Genoa CFC Serie C'ye düşünce, kardeşi Gabriel'in takımı olan Real Zaragoza'ya transfer oldu.

Sezon bittiğinde Milito 16 gol atmıştı ve Real Zaragoza La Liga'ya yükselmişti. Bir sezon sonra kardeşi Gabriel FC Barcelona'ya transfer oldu. Aynı sezon, yani 2006-2007 sezonunda, 30 golle La Liga'nın gol kralı oldu veFrancesco Totti'yle birlikte Altın Ayakkabının sahibi oldu.

2008 yılında transfer döneminin bitmesine dakikalar kala eski takımı Genoa CFC'ya transfer oldu.Genoa CFC'da başarı yakaladı ve İnter'e transfer oldu.

2010 yılı UEFA Şampiyonlar Ligi finalinde, Bayern Münih'e 2 gol atarak, kupayı İnter'in kazanmasını sağlamıştır.