Çok zengin bir ailenin tek çocuğu (babası Leonardo Baffo Korfuadasının Venedik valisiydi) olan Sofia, dönemine göre oldukça iyi koşullarda bir eğitim aldı. Henüz on iki yaşındayken Akdeniz'de gemiyle yapılan bir seyahat sırasında Osmanlı korsanları tarafından kaçırıldı.

Bir yıl sonra ise kendisini İstanbul'daki Pera köle pazarında bulan genç Sofia'nın güzelliği III. Murad'ın annesi Nurbanu Sultan'ın kulağına kadar geldi. Manisa sancağındaki genç veliaht Murad'ın devlet meselelerinden uzak pasif karakteri, annesi Nurbanu Sultan'nı düşündürmekteydi. Nurbanu Sultan, Sofia'yı görür görmez onun oğlu için aradığı kız olduğuna karar verdi ve bir servet ödeyerek kızı satın aldı.

İki yıl süreyle haremde eğitim gören Sofia'nın adı, Safiye, yani arı, duru, saf güzellik olarak değiştirildi. On beş yaşında III. Murad'a sunulan Safiye, beline kadar uzanan sarı saçları, iri gözleri, uzun boyu, beyaz teni ve yürüyüşüyle Murad'ı kendisine aşık etti.

Safiye Sultan, III. Murad tahta geçince baş kadın oldu. Büyüleyici güzelliği ve parlak zekâsı sayesinde büyük bir nüfuz sahibi oldu. Bu nüfuzu yeni Valide Sultan olan Nurbanu Sultan tehdit olarak gördü ve ondan kurtulmak istedi. Bu rekabetin öncüleri Mihrimah Sultan,Esmehan Sultan ve Gevherhan Sultan idi. Sultan Murad'a her gün yeni bir cariye sunuldu ve Safiye Sultan'ın düşmanları onu gözden düşürmek istediler. Ancak III. Murad'ın gözü hep en sevdiği hasekisine baktı.

Safiye Sultan, Valide Sultan'lık döneminde etkin bir rol oynadı.[1] 1595 yılında III. Murad'ın vefatı ve oğlu III. Mehmed'in tahta geçmesiyle birlikte valide sultan olarak devlet içindeki konumu daha da güçlendi. Kocasına ve onun ölümünden sonra çevresindeki diğer tehlikelere karşı oğlunu korumaya çalıştı.

1587'de doğan Şehzade Mahmud ve annesi, Safiye Sultan'ın iktidarının geleceğini tehdit ediyorlardı. Bu yüzden gelininin ve torununun ortadan kalkması gerekiyordu. Oğlu III. Mehmed'i dolduran Safiye Sultan amacına ulaştı. 1603'de Şehzade Mahmud sessizce sarayda boğduruldu. Annesi ise sürgün edildi. Böylece Safiye Sultan için ortadan bir engel daha kalktı.

Oğlu sultan III. Mehmed'in vefatından sonra valide sultanlığı bitip Büyük Valide Sultan makamına geçti.[1] Handan Sultan'ın oğlu I. Ahmed tahta çıkmasına rağmen Harem'i hala babaanne Safiye Sultan yönetiyor ve Valide Sultan olan Handan Sultan'dan daha fazla maaş alıyordu. Bu gücü uzun sürmedi. I. Ahmed'in eşi olan Kösem Sultan'ın Haseki Sultanolmasıyla gözden düştü ve eski saraya sürgün edildi. 10 Kasım 1619 tarihinde vefat etti. Cenazesi İstanbul Ayasofya Camii'nin eski vaftizhanesi olan kocası Sultan III. Murad'ın türbesine defnedildi. Ölüm nedeni bilinmemektedir.