Bir hastalık dolayısıyla küreği bırakmak zorunda kaldıktan sonra Laurie, "Cambridge Footlights" adlı komedi topluluğuna katıldı. Burada Emma Thompson'la tanıştı ve kısa süreli bir ilişki yaşadı. Hatta Thompson'ı ileride komedi partneri olacak olan Stephen Fry'la tanıştırdı; Laurie, Thomson ve Fry, "The Young Ones" adlı dizinin bir bölümünde rol aldı. Bu sırada üniversite eğitimine de devam eden oyuncu, 1980 yılında "Footlights"ın başkanı oldu. Bu toplulukla aynı yıl Edinburgh Festivali'nde komedi dalında Perrier Ödülü'nü kazandı.
Bu ödül, Laurie'nin hayatında yeni bir dönem açtı. Fry, Laurie ve Thompson üçlüsü "Alfredo" adlı komedi programını yazmaya ve programda rol almaya başladı. 1980lerde ve 1990larda Laurie ve Fry birlikte birçok projeye imza attı; "Blackadder", "A Bit of Fry and Laurie", "Jeeves and Wooster", "Hysteria!", "1, 2 & 3", "The Secret Policeman's Third Ball", "Fry and Laurie Host a Christmas Night with the Stars" bu projelerdendi. Bunun yanında Laurie birçok filmde de rol aldı; "Peter's Friends" (1992), "Sense and Sensibility" (1995), "101 Dalmaçyalı" (1996), "Maybe Baby" (2000), "Girl from Rio", "Flight of the Phoenix" (2004) ve "Stuart Little" serisi.
1996'da Laurie'nin ilk romanı "The Gun Seller" piyasaya çıktı ve en çok satanlar listelerinde en üst sıralara kadar çıktı. Bu başarının ardından bir senaryo ve ikinci kitabını yazmaya karar verdi.
"Friends" dizisinin "The One with Ross' Wedding" bölümüne de konuk oyuncu olarak katılan oyuncu, 2002'den beri birçok İngiliz televizyon dizisinde ve komedilerinde rol aldı. "Family Guy", "Preston Pig" gibi çeşitli dizi ve çizgi filmlerde de seslendirme yaptı. 2003'te yayınlanmaya başlayan "Fortysomething" adlı komedi-dramada rol aldı, ayrıca bu yapımı kendisi yönetti.
Kariyeri boyunca İngiltere'de ünlü bir isim olmasına rağmen Amerikan seyircisi tarafından tanınmayan Laurie, House adlı dizideki rolüyle bir anda Amerika'nın en çok ilgi gören oyuncularından biri oldu. 2004'te yayınlanmaya başlayan dizide "Gregory House" isimli huysuz ve dahi bir doktoru canlandıran oyuncu , Temmuz2005'te bu rolle Emmy Ödülleri'ne aday oldu. 2006'da ise Altın Küre'nin sahibi oldu. Bu başarıların üstünde dizinin yapımcısı, Laurie'nin bölüm başına aldığı ücreti 300.000$'a çıkardı, ayrıca sözleşmeyi 4 seneye uzattı. Bunun dışında 2005 ve 2006'da "Television Critics Association" adlı ödülün, 2005'te "Satellite Awards" ödülünün, 2006'da "Screen Actors Guild" ödülü adaylığının sahibi oldu.
Laurie, 1989 yılında bir tiyatro işletmecisi olan Jo Green'le evlendi. 1988'deCharlie, 1990'da Bill adlı oğulları ve 1992'de Rebecca adlı bir kızları dünyaya geldi. Ayrıca üniversite yıllarında tanıştığı Emma Thompson'la da kısa bir birlikteliği oldu.
Laurie, 2006'da "Saturday Night Live" adlı ünlü programın sunuculuğunu üstlendi. "Süperman Dönüyor" filmi için rol teklif edilen Laurie, House dizisinin 2. sezon çekimleri ve sözleşmesi yüzünden rolü kabul edemedi. Kızı Rebecca, "Wit" adlı filmde Emma Thompsun'ın 5 yaşındaki halini oynadı. Oyuncunun burnundaki yamukluk, çocukken girdiği bir kavganın sonucu. 1990larda ağır depresyon geçirmiş. En beğendiği motorsiklet markası Triumph Bonneville. Yazar P. G. Wodehouse'un bir hayranı, aynı zamanda da yetenekli bir müzisyen; mızıka, gitar ve piyano çalabiliyor. Steve McQueen ve Clint Eastwood'un oyunculuğunu çok beğeniyor. House'un seçmelerinde kullandığı mükemmel Amerikan aksanı, onun rolü alabilmesindeki en önemli etkenlerden biri olmuş. 1.89 metre boyunda. Şu anda eşi ve çocuklarıyla birlikte Londra'da yaşıyor ancak House dizisinin çekimleri yüzünden bir süredir Hollywood'da bir apartman dairesinde kalıyor. İkinci kitabını 2007 yılında çıkarmayı düşünüyor.
