Üniversite yılları boyunca tiyatro, dans ve şan dersleri alan Lucy Liu, oyunculuk kariyerine mezun olduğu Michigan Üniversitesi'nde 1989 yılında düzenlenen Alice in Wonderland (Alice Harikalar Diyarında) adlı oyundaki rolle başladı. Mezuniyetinin ardından, kendini tiyatro oyunculuğunda geliştirmek isteyen Liu, aldığı derslerin masraflarını karşılayabilmek için üç farklı işte birden çalıştı.
Televizyondaki kariyerine NYPD Blue, er, X-Files ve Seinfeld gibi popüler dizilerdeki küçük rollerle başlayan Lucy Liu, 1996 yılında Bang, The Cell ve Guy adlı filmlerde rol aldı. Aynı yıl City of Industry adlı filmdeki Cathi Rose rolü için bir ay Los Angeles'daki bir gece kulübünde striptiz yaptı. 1998 yılında milyonlarca insan tarafından tanınmasını sağlayan rol ise Ally McBeal adlı dizide, Liu'nun güçlü, dürüst ve sözünü esirgemeyen bir kadın olarak tanımladığı Ling Woo karakteri oldu.
Televizyondaki başarısı 1999 yapımı Payback'in kapılarını açtı ve Liu bu filmdeMel Gibson'la birlikte rol aldı. Lucy Liu'nun yine aynı yıl içinde görev aldığı diğer film ise, Woody Harrelson ve Antonio Banderas'la birlikte kamera karşısına geçtiği Play It To the Bone (Ölümüne Kadar) oldu. Çinli Prenses Pei-Pei'yi canlandırdığı 2000 yapımı Shangai Noon filmiyle beyaz perdedeki yerini sağlamlaştıran Lucy Liu, 2000 sonbaharında da Cameron Diaz ve Drew Barrymore'la birlikte Charlie's Angels'da (Charlie'nin Melekleri) rol aldı.
2002 yılında Ballistic: Ecks vs. Sever adlı yapımda yeniden Antonio Banderas'la başrolleri paylaşan Lucy Liu, bir yıl sonra Charlie's Angels: Full Throttle'de izleyici karşısına çıktı. Ayrıca Quentin Tarantino'nun 2003 yapımı Kill Bill 1 ve 2004 yapımı Kill Bill 2 filmlerindeki O-Ren Ishii karakteriyle en iyi hain dalında MTV film ödülünün sahibi oldu.
'Tamamıyla özgürüm. Planlarım arasında evlilik yer almıyor. Hatta birisiyle birlikte yaşamayı bile düşünmüyorum.' Diyen Lucy Liu, 2003 yılında beraber olduğu sevgilisi, oyun yazarı Zach Helm'den 2005 yılında ayrılmıştı.
Belinin üzerinde bir kaplan dövmesi bulunan ve akıcı şekilde Mandarin Çincesi ve İtalyanca konuşabilen Lucy Liu, akordeon çalmayı, ata binmeyi, kayak ve kaya tırmanışı yapmayı seviyor; ayrıca Fransızca ve Japonca dersi alıyor.