Servikal kanser (rahim ağzı kanserleri) gelişmekte olan ülkelerde en sık görülen kadın genital sistemi kanserleridir. Gelişmiş ülkelerde giderek yaygınlaşan tarama programları sonucunda servikal kanser kontrol altına alınmış ve giderek geri sıralara düşmüştür. Bugün, tüm dünyada yıllık olarak yaklaşık 500,000 yeni olgu teşhis edilmekte ve bunların 280,000'i de ölmektedir.
Rahim ağzı kanser taraması
Tüm olguların yaklaşık olarak dörtte üçü gelişmemiş veya gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. Servikal kanser taramaları ile bu kansere bağlı ölüm hızı gelişmiş ülkelerde %60-85 oranında düşmüştür.
Son yıllarda servikal kanserin epidemiyolojisinde çok önemli bazı değişiklikler görülmektedir. Örneğin, kanserin görüldüğü ortalama yaş giderek düşmekte ve daha genç yaşlarda servikal kanserli hasta sayısı giderek artmaktadır. Bugün, 40 yaş altı görülen genital kanserlerde servikal kanserler Avrupa'da ikinci sıraya kadar yükselmiştir. Preinvazif lezyonların yakalanma oranları da genç yaşlarda artmıştır. Bugün 20-29 yaş arası preinvazif (kanser öcüsü-CIN) varlığı, 1970'lere göre iki misli artmıştır. Servikal kanserlerde önemli bir diğer değişiklik de, eskiden çok az oranda görülen adenokanser sıklığının da giderek artıyor olmasıdır. Bu kanserler, servikal kanalın içerisinden geliştiği için rutin taramalarda yakalanması zordur ve önümüzdeki yıllarda tarama programlarında ciddi bir problem olarak karşımıza çıkacak gibi durmaktadır.
Ülkemizde aktif kanser kayıtçılığı 2000'li yıllarda başlamıştır. Bu nedenle daha önceki verilerimiz çok güvenilir değildir. Son yıllarda, ülkemiz nüfusunu temsil ettiği düşünülen sekiz ilde aktif kanser kayıtçılığı başlamış ve kanser kayıtlarımızın dünya standartlarında olduğu uluslararası kurumlarca da tescil edilmiştir. Mevcut bilgilerimize göre, servikal kanserin ülkemizdeki insidansı 100,000 de 5,31 olarak hesaplanmaktadır (Figür 2). Yıllık ortalama 1300 yeni olgu teşhis edilmektedir. 2005 yılı kayıtlarına göre servikal kanserler, kadınlarda görülen kanserler arasında onuncu, genital sistem kanserleri arasında da üçüncü sırada yer almaktadır. Bu kapsamda ülkemiz gelişmiş ülkelerle benzerlik göstermektedir. Ancak servikalkanser10-15 yıllık bir gelişme süreci gösterdiğinden, mevcut şartlarda ülkemizde meydana gelen sosyo-kültürel değişikliklerin (erken yaşta cinsel yaşam, giderek artan HPV bulaşımı, daha liberal cinsel yaşam gibi) önümüzdeki yıllar içerisinde etkisini göstereceği ve servikal kanser sıklığının bugünkü değerinden daha yüksek insidanslara ulaşacağı tahmin edilmektedir.
HPV (human papilloma virus) günümüzde en yaygın görülen cinsel yolla bulaşan hastalık olarak gösterilmektedir. Genellikle siğiller ile seyreden iyi huylu tipleri (düşük risk) ve servikal kanserlere yol açan kötü huylu tipleri vardır (yüksek risk). Son yıllardaki çalışmalarda servikal kanserli olguların %99'unda HPV pozitifliği gösterilmiştir. Ancak, her HPV pozitifliği de servikal kansere yol açar gibi bir genelleme yapılmamalıdır. Bugünkü bilgilerimize göre HPV bulaşımı görülen kadınların %10'undan daha azında servikal kanser gelişmektedir.
HPV özellikle genç yaşlarda görülmektedir. Otuz yaş altında HPV pozitifliği %30 oranında görülebilir. Buenfeksiyonlarınçoğu gelişen immünite ile yenilmekte ve HPV pozitifliği kırklı yaşlarda
Ülkemizde HPV prevelansı tam bilinmemektedir. Yapılan tüm çalışmalar hastane temelli olup, toplum tabanlı genel bir tarama yoktur. Ülkemizde yapılmış olan mevcut araştırmalara göre, HPV prevelansı gelişmiş ülkelere göre daha düşük oranlardadır. Ülkemizdeki en büyük çalışma Hacettepe Üniversite'sinde yapılmış olup, jinekoloji polikliniğine başvuran 1032 hastada HPV pozitifliği %4 oranında saptanmıştır. Ülkemizdeki HPV prevelansı ile ilgili yapılan araştırmalar aşağıdaki Tablolarda özetlenmiştir.
Başarılı Kanser Tarama Metodlarının Özellikleri:
-Uygun bir test olmalı
-Test toplum tarafından kabul görmeli
-Tanı ve tedavi için uygun şartlar olmalı
-Tarama toplum tabanlı olmalı ve ülke çapındaglobalbir etki yaratması için (örneğin kanser insidans ve mortalitesinde en az %50 lik bir azalma için) hedef toplumun en az %75'ini kapsamalıdır. Yapılan araştırmalar toplumun %80'ini kapsayan tarama programları ile kansere bağlı ölüm oranlarında %95 azalma sağlanabileceğini saptamıştır.
Servikal kanserler yukarda aranan tüm özellikleri ihtiva ettiğinden, kanser taramaları için ideal bir örnektir. Servikal kanserlerin taranmasında pek çok değişik metod kullanılmaktadır. Bunlar arasında en sık kullanılanı Pap- Testi ya da Smear Testi'dir.
Servikal Kanserlerde Tarama Metodları:
a. a)Pap Smear (Pap-Test):Serviks dediğimiz rahim ağzı organının üzerinden toplanan hücrelerin incelenmesi ve anormal hücrelerin aranmasıdır. Sitolojik taramalar bugün için en sık kullanılan tarama metotlarıdır. Tarama da kullandığımız en önemli metod olsa da, sitolojik taramaların hiç birioptimaldeğildir ve bazı limitasyonları vardır. Örneğin kanseri yakalama oranları (sensitivite) orta düzeylerdedir. Yanlış negatiflik oranları da yüksektir. Bu nedenle kadınlar sık aralarla taranmalıdır. Kompleks bir alt yapı gerektirir ve sonuçlar kısa sürede alınmaz. Hastaları birkaç kez görmek gerekir. Ancak tüm bu sınırlılıklara rağmen, sitoloji elimizdeki en önemli tarama silahıdır. Ucuzdur. Temel eğitimler ile herkes tarafınca bu örnekler alınabilir. Ağrısız ve çok kısa bir işlemdir. Kadınlar tarafıncakolay tolereedilmektedir.
Sitolojik taramanın konvansiyonel ya da sıvıbazlıolmak üzere iki çeşiti vardır.
a. a.Konvansiyonel Pap Testi:Serviks dış yüzeyinden alınan hücreler cam bir lam üzerine yayılır ve fiksasyon sonrası sitolojik incelemeye gönderilir. Servikal kanser taramasında sensitivitesi (kanser saptama oranı) %30-%87 arasında değişmektedir. Spesifitesi ise (kanseri ekarte ettirmesi) %86-%100 arasında rapor edilmektedir. Ucuzdur.
b. b.Sıvı Bazlı Pap Testi:Son yıllarda sensitivitesi düşük olan konvansiyonel sitolojiye alternatif olarak geliştirilmiştir. Günümüzde kullanılan pek çok farklı sıvıbazlısitoloji sistemleri vardır (SurePath, ThinPrep, CytoScreen, Easy Prep gibi). Burada toplanan hücreler cam bir lam üzerine değil, özel kimyasallar içeren bir kap içerisine konulmaktadır. Bu kimyasallar mikroskopik görüntünün kalitesini bozan mukus, kan ve lökosit gibi hücreleri temizlemektedir. Bu nedenle, sıvıbazlısitoloji ile alınan örneklerin mikroskopik görüntüleri çok daha net ve daha kolay yorumlanabilir örneklerdir. Yapılan araştırmalarda sıvıbazlısitolojiler ile yetersiz örneklerin %50 oranında azaldığı, ayrıca teşhis edilen preinvazif lezyonlar ile kanser sıklığının daha fazla oranlarda olduğunu ortaya koymuştur. Bu testlerin önemli bir avantajı da, gerektiğidurumlarda dahasonradan, alınan örnekten HPV varlığının çalışılabilmesidir. Bu şekilde HPV çalışması gerektiren olgularda, tekrar muayene edip örnek almaya gerek duyulmadan bir önceki örnek üzerinden ek çalışmalar yapılabilir. Sıvı bazlı sitolojiler konvansiyonel örneklemeye göre daha iyi gibi görünse de, hem daha pahalıdır hem de son yıllarda yapılan araştırmalarda sensitivite vespesifitelerinin konvensiyonel(geleneksel, klasik tip) sitolojiden belirgin bir farklılık göstermediği ve uzun dönemde servikal kanser mortalitesini azaltma da konvansiyonel sitolojiye göre daha belirgin bir düşme sağlamadığı saptanmıştır. Günümüzde her ne kadar bazıuluslar arasıkuruluşlar tarafınca kullanımları önerilse de (American Society of Colposcopy and Cervical Pathology-ASCPP ve National Instıtute for Clinical Excellence-NICE gibi), özellikle gelşmekte olan ülkelerde toplum tabanlı taramalarda ekonomik bir tarama metodu olarak görülmemektedir.
c. b)HPV Testi:HPV DNA'sı servikal kanserlerin %99.7'sindebulunmaktadır. Kanser genellikle ilkenfeksiyondan5-30 yıl sonra gelişir. HPV'nin bugün için 100 den fazla tipi izole edilmiştir. Tip 16 ve 18 servikal kanserlerin %70'inden sorumlu olan yüksek riskli HPV'lerdir. Otuz yaş altı kadınlarda HPVenfeksiyonuve HPV pozitifliği çok sıktır. Bu dönemde ayrıca birden çok HPVenfeksiyonuda sıkça görülmektedir.
HPV bulaşımı ile kanser gelişimi arasındaki ilişki,HPV DNA'sınınbir tarama testi olarak kullanılabilililiğini gündeme getirmiştir. HPV Testleri, Pap teste benzer şekilde toplanan hücrelerde yüksek riskli (HR-High Risk) HPV'yi saptamaya yönelik testlerdir. Kabaca Hibrid Capture (HC II) ve PCR temelli olmak üzere iki ana sınıfa ayrılırlar. Hibrid Capture testleri daha yaygın kullanılmaktadır.PCR temellitestlerin sonuçları ise daha kesindir. Ancak her iki testte günümüz şartlarında oldukça pahalıdır. Günlük pratiğimizde en sık kullanılan HPV testleriTablo 5'de özetlenmiştir.
Genel olarak HPV testleri sitoloji testlerine kıyasla daha yüksek sensitiviteye (kanser saptama oranı) sahipken, spesifiteleri (kanseri ekarte etmeleri) daha düşüktür (Tablo 6, 7). Bu nedenle aslında en ideal olanı her iki testin beraber kullanılıp hem yüksek sensitiviteye hem de yüksek spesifiteye ulaşılmasıdır. Çok nadir bazı çalışmalarda kombine taramanın (HPV +sitoloji) kurtardığı hayat yılları göz önüne alındığında ekonomik olabileceği vurgulansa da, günümüz bütçelendirmeleri ile HPV testinin ne tek başına, ne de sitoloji ile kombine edilerek toplum tabanlı taramalarda kullanılması maliyet etkin değildir. Ancak yinede, ilgili firmaların zaman içerisinde göstereceği fiyat düşüşleri ile HPV testi gelecekte sitolojinin önüne geçip, servikal kanserlerde standart tarama modalitesi olabilir. Servikal kanser taramalarında gelecek; HPV testlerinde yatıyor gibi gözükmektedir. Ancak 30 yaş altındaenfeksiyonçok sık görüldüğünden çok yardımcı olmamaktadır.
HPV testi aynı zamanda hastalığın gelecek seyrini de bize gösterebilir (prognostiktir). Örneğin sitolojisi normal olan ve HPV'si negatif olan bir kadının önümüzdeki 5-10 yıl içerisinde servikal displazi ya da kanser geliştirme ihtimali neredeyse sıfıra yakındır. Bu nedenle örneğin HPV testi negatif olanlarda tarama aralığı da uzatılabilir. Öte yandan,smear testindeciddi displazi olan kadınlarda (özellikle biopsi ile de konfirme edilmişse) yüksek riskli HPV varlığı halinde takip eden iki yıl içerisinde CIN 3 ya da daha ileri bir lezyon (kanser) geliştirme riskleri %60-80 arasındadır. Bu nedenle HPV testi tarama da kullanılmasa da, servikal displazili hastaların yönlendirilmesi (triajında) kullanılmaktadır. HPV testinin bu kapsamda kullanılması gereksiz kolposkopi ve biopsi sayısını azaltmaktadır.
a. c)VIA, VILI, VIAM:Bu testler serviksin çıplak gözle gözlemlenmesine dayalı metodlardır.
VIA:Asetik Asit uygulaması sonrası gözlem (VısualInspection after application ofAcetic acid). Burada servikse %5'lik asetik asit uygulanır ve bir dakika sonra beyaz lezyonların varlığına bakılır.
VIAM:Asetik Asit uygulamasından sonra büyüteçli gözlem ( Vısual inspection with a magnifying glass)
VILI:Lugol ya da iyot uygulaması sonrası gözlem (VısualInspection after application ofLugol'sIodine). Servikse Lugol solüsyonu uygulanır ve ardından boyanmayan (iyot almayan) bölgeler tespit edilir.
VIA ile servikalkanser taramasınınkansere bağlı ölümleri %45 oranında azalttığı randomize kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. Yakın zamanda yayımlanan bir başka metaanalizde de, VIA, VILI veya VIAM ile yapılan taramaların yüksek dereceli lezyonlarda oldukça iyi sensitivite (%79) ve spesifiteye (%85) sahip olduğunu göstermiştir. Aynı çalışmada Pap smearin sensitivitesi %57 iken spesifitesi %93 olarak saptanmıştır. Bu tür taramalar, özellikle gelişmekte olan ve kalabalık nüfusa sahip, kısıtlı tarama şartları olan ülkelerde önerilmektedir.
a. d)Yeni Tarama Metodları:
a. a.Otomatik Tarama:Sitolojik taramaların en önemli dezavantajı ciddi anlamda sitolog ya da patalog'a bağımlı olmasıdır. Özellikle tıbbi personelin az olduğu ülkelerde bu nedenle sitolojik tarama hem pahalı hem de zaman alıcıdır. Hatta toplum tabanlı bir tarama yapmak mümkün değildir. Otomatik tarama, sitoteknolog ya da patoloğun yaptığı yaymayı (smeari) inceleme işininin bir cihaz aracılığıyla yapılmasıdır. Esas amaç, patologların iş yükünü azaltmak ve tarama programının maliyetini azaltmaktır. Ancak günümüzde rutin kullanımın önerilmesi için yeterli veri yoktur. Ayrıca bu tip sistemlerde atlanacak olası bir kanser olgusu ve buna bağlı medikolegal problemler tıp camiyasının bu tip sistemlerden uzak durmasına yol açmıştır.
b. b.Truscreen:Taşınabilir bir sistem olup, rutin jinekolojik muayene sırasında servikse düşük seviye elektrik ve ışık tutar. Serviksten gelen ışık yansımasına göre, şüpheli görülen yerlerden smear ya da biopsi alınır.
c. c.DNA İmaj Sitometrisi, Hyperspectral görüntüleme, moleküler işaretler (telemoraz, hTRT gibi):Bu uygulamalar henüz deneme aşamasında olup rutin kullanıma girmemiştir.
Testlerin Karşılaştırması:
Yukarda anlatılan tümtarama metodlarınınkarşılaştırılmasıTablo 6 ve 7'da verilmiştir. Tüm dünyada halensitolojik taramastandart olarak kullanılsa da, gelecek yıllar içerisinde özellikle HPV testlerinin daha ön plana geçeceği öngörülmektedir. En doğru tarama sitoloji ve HPV testlerinin beraber kullanıldığı ve her ülke için maliyet etkin olabilecek kombine tarama sistemidir. Düşük ekonomili ülkelerde ise en azından VIA, VILI gibi yöntemler önerilebilir
Dünyada ve Ülkemizde Servikal Kanser Tarama Programları:
Servikalkanser taramaprogram ve stratejisi ülkeden ülkeye farklılıklar göstermektedir (Tablo 8). Örneğin Amerika'da taramaya cinsel ilişkiye başlangıç yaşına takip eden ilk üç yıl içerisinde veya en geç 21 yaşında başlanır. Her yıl smear alınır ve üç yıl üst üste negatif sonucu olan hastalarda taramaaralığı2-3 yıla çıkarılır. İngiltere'de ise, taramaya ilk kez 25 yaşında davet edilir. 25-49 yaş aralığındaki kadınlardan üç yılda bir smear alınır. 50-64 yaş arasında tarama aralığı beş yıla çıkarılır ve 65 yaşındaki bireyler tarama programından çıkarılır.
Başarılı tarama programlarının en önemli özelliği, ülke ekonomisi için kabul edilebilir ölçütlerde olması ve hedef kitlenin en az %70'ini kapsamasıdır. Örneğin Almanya'da tarama 20 yaşlarında başlamaktadır ve kadınlar her yıl smear alınması için davet edilmektedir. Tarama 70 yaşına kadar sürdürülmektedir ve kadın başına ömür boyu düşen smear sayısı 50'nin üzerindedir. Bu kadar yoğun bir tarama programı ile dahi Almanya'daki hedef nüfusun %90'ı taranabilmektedir. Öte yandan, daha başarılı bir örnek olarak Finlandiya verilebilir. Bu ülkede taramaya 30 yaşlarında başlanıp 60 yaşındasona erdirilmektedir. Tarama aralığı beş yıldır ve kadın başına düşen smear sayısı sadece 7'dir. Bu tarama stratejisi ile Finlandiya'da hedef kitlenin %100'ü taranabilmiştir ve daha az masraf ile daha başarılı bir tarama programı uygulanmıştır.
Ülkemizde servikal kanser tarama standartlarımız Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi'nce 29 Mayıs 2007 tarihinde 2007/40 sayılı genelge ile yayınlanmıştır (Tablo 9). Bu standartların tüm hekimlerce benimsenmesi çok önemlidir. Görüldüğü üzere tarama programları ancak toplum tabanlı olup, tüm hedef populasyona hitap ederse ve hedef kitlenin en az %70'ini kapsarsa başarılı olur ve gerek servikal kanser insidansını gerekse de bu kansere bağlı ölümleri geriye çekebilir. Muayene sırasında alınan smearler sadece opportunistik bir taramadır ve kişiye özel yarar sağlar. Geniş çaplı, epidemiyolojik etki yaratmaktan uzaktır. Ayrıca, anlamsızca her sene tekrar edilen smearlerde ülke ekonomisi için ciddi bir kayıptır.
Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi Başkanlığı olarak 2001 yılında başlattığımız kanser taraması projesi bugün oldukça geniş bir ağa yayılmıştır. Ülkemizin her 250.000 kişilik nüfusuna bir adet Kanser Erken Teşhis, Tanı ve Eğitim Merkezleri (KETEM)'ler kurulmuştur (www.ketem.org). Bu merkezlerde tüm hastalarımız ücretsiz olarak kansere karşı önce eğitilmekte, ardından da başta rahim ağzı olmak üzere taranabilir tüm kanserlere yönelik gerekli tetkikleri yapılmaktadır. KETEM'ler toplum tabanlı ve davet usulü ile tarama yapmakta ve bugün pek çok uluslararası cemiyet tarafından örnek kanser tarama merkezleri olarak gösterilmektedirler.
