Davide Santon, 2 Ocak 1991 tarihinde İtalya'nın Emilia-Romagna bölgesinde yer alan Ferrara kentinde doğdu. Futbol altyapısını Ravenna Calcio veI Inter takımlarında alan Davide Santon, 2008 yazında Inter A takımına yükseldi. A takımda Maxwell gibi önemli isimlerle forma rekabetine giren Santon performansını geliştirmesine rağmen daha fazla forma şansı bulması için Cesena'ya kiralandı.
Cesena'da gösterdiği performansla dikkat çeken Santon, İngiltere Premier Lig ekiplerinden Newcastle United'a transfer oldu. Burada etkili performansıyla takımın önemli isimlerinden biri haline gelen Santon, o yıllarda İtalya Milli Takım teknik direktörü Marcelo Lippi tarafından Paolo Maldini'nin varisi olarak gösterildi.
2011'den 2015'e kadar Newcastle forması giyen futbolcu, 2015 kışında Inter'e kiralık olarak döndü, yaz transfer döneminde ise bonservisi ile yeniden ilk profesyonel kulübü Inter'e dönüş yaptı. Santon 2018 yılından bu yana ise 9.5 milyon euro bonservisle geldiği Roma'da forma giyiyor. Futbolcu, sağ bek mevkisinde görev almaktadır.
