Hastalar Üzerinde Yeni Bir Melanom İlacı Test Ediliyor
60'lı yaşlardaki İtalyan kökenli ele avuca sığmaz bir kadın hasta, muayene odasında doktorun cevabını bekliyordu: Acaba deneysel ilaç, mücadele ettiği ölümcül deri kanserini durduruyor muydu? Ancak kadının tümörü için çektirdiği son CT (bilgisayarlı tomografi) sonuçlarını inceleyen Doktor Keith Flaherty sesindeki endişeyi gizleyemiyordu. Flaherty, Pennsylvania Üniversitesi Melanom Kliniğinin hemşiresine, "Durumu kötüleşmiş" dedi. Deneyde adı 18 numaralı hasta olarak geçen kadın, ilacı deneyen diğer 17 hasta gibi muhtemelen birkaç ay içinde ölecekti. Oysa doktor başlangıçta çok iyimserdi. Standart kemoterapiden çok farklı olan ilaç, hastaların tümörlerinde meydana gelen bir genetik mutasyonun etkilerini tersine çevirmek için üretilmişti. Bazı onkologlar (kanser bilimci) bu yeni yaklaşımı her türden kanserle savaşmanın en iyi yolu olarak görüyor. İki yıl önce o sonbahar günü öğleden sonra ofisine dönen Flaherty, bir sonraki adımını planlıyordu. İlacı daha büyük bir deneyde çok daha fazla hasta üzerinde denemeden önce, güçlü bir doz kullanmak istiyordu. Bunun için pahalı ve karmaşık bir yöntem kullanarak ilacı güçlendirecekti. Yöntemin garantisi yoktu. Bu ilaç için yüz milyonlarca dolar masraf yapmış olan iki şirketi ikna etmesi gerekiyordu. Şirketler ilacı bir an önce piyasaya sürmek istiyordu. Flaherty meslektaşlarına ısrarla, "Gelecekte en iyi ilaç bu olacak" diyordu. Laboratuarlarda özel bir amaca yönelik olarak tasarlanmış bu tür ilaçlardan onlarcası üretiliyor. Kâr peşindeki ilaç şirketleri, bu ilaçlar için yıllar süren araştırmalar ve çok büyük yatırımlar yapıyor. Bir grup doktor, kurtulma şansı olmayan hastalara son çare olarak, deney aşamasındaki ilaçları veriyor. İlaçların girdiği en zorlu test, işte bu tedaviler. PLX4032 olarak bili nen ilacın deneme süreci hakkında yazmak, lunaparklardaki hız trenlerine binmeye benziyor. Bu süreçte büyük atılımların arkasından ani engeller beliriyor. Çoğu onkoloğa göre, kansere yol açan genetik değişimleri anlamaya yaklaştığımız bir dönüm noktasındayız. 39 yaşındaki Flaherty, yeni tedavi yaklaşımına kaynaklık eden bilimsel mantığa güveniyor. Ayrıca doğuştan gelen bir iyimserliği var. Flaherty, kollarına ve bacaklarına siyah tümörlerin iyice yayıldığı hastalara, kliniğinde çeşitli haplar veriyor. Bunu yaparken, sadece doğru olduğuna inandığı şeyi söylüyor ve onlara "Şu anda elimizdeki en iyi çözüm bu" diyor. Biyologlar, hücre büyümesini kontrol eden bazı genler mutasyon geçirdiğinde, sağlıklı hücrelerin kanser hücrelerine dönüştüğünü biliyordu. Rastlantısal değişimler veya sigara dumanı ile ultraviyole ışınları gibi toksinlere maruz kalmak, buna neden oluyor. Değişim geçiren genler, hücrelere sürekli büyüme sinyali gönderiyor. Tedavi açısından önemli olan, sadece tümörün akciğerler veya kalın bağırsak gibi organlardaki yayılımını tespit etmek değildi. Ayrıca, hangi "tetikleyici" genlerin tümörün büyümesini sağladığını bulmaktı. Bazılarına göre, genlerin gönderdiği sinyalleri taşıyan proteinleri bloke eden ilaçlar, kanseri ciddi yan etkilere yol açmadan durdurabilirdi. Flaherty "hedef gözeten tedavi devrimi" dediği şeyin yaklaştığını düşünüyordu. Arkadaşlarına, meslektaşlarına, tıp öğrencilerine ve kendisini dinleye herkese, bunun tek gerçek umut olduğunu söylüyordu. Çünkü bu, "kanseri başlatan sürece" odaklanıyordu. Flaherty, geliştirilme aşamasındaki hedefe odaklı ilaçlarla ilgili ansiklopedik bilgi topladıktan sonra, melanom konusuna yoğunlaştı. Bu alanda güvenilir tedaviler yoktu ve umutsuz hastalar deneysel ilaçlara daha sıcak bakıyordu. Dünya Sağlık Örgütüne göre, her yıl 132 bin kişi melanom hastalığına yakalanıyor. Erken teşhisle kolayca tedavi edilen melanom, derinin altına yayılınca bir yıl içinde ölümcül hale geliyor. Nature dergisinin 2002 bahar sayısında yayınlanan bir makalede, melanoma yol açan tetikleyici genlerden birisinin tespit edildiğini okuyan Flaherty, çok sevinmişti. Yüzlerce tümörü inceleyen İngiliz araştırmacılar, melanom vakalarının yarıya yakınında hep aynı genin mutasyona uğradığını buldu. B-RAF adlı bu gen, başka birkaç kanserde de değişim geçirmişti. Flaherty, farklı kanser türlerinde mutasyon geçirmiş B-RAF geninin tespit edilmesini, kanserle ilgili en önemli genetik kanıtlardan birisi olarak kabul etti. Bu kusurlu genin ürettiği proteini bloke eden ilaçlar, hastalara büyük fayda sağlayabilirdi. Danışmanı olan Doktor Lynn Schuchter'a "Derhal bu geni araştırmalıyız" dedi. Schuchter, B-RAF'ı hedef alan ilaçlarla ilgili deney yapacaktı. Ancak ilk deneme başarısız oldu. Flaherty sonraki dört yıl boyunca, Pennsylvania Üniversitesi'ndeki üstlerinin desteğiyle, yüzlerce hasta üzerinde ilaç denedi. Hedefe odaklı tedavi konusunda çalışan öncü bir akademisyenin geliştirdiği bu ilacın sahibi, Bayer şirketiydi. Hedefe odaklı tek bir ilaç kanseri kısa süreliğine durdurabiliyordu, ama asıl iyileşmeyi bağışıklık tedavisi sağlayabilirdi. Onlarca yıl süren çalışmalar sonucunda üretilerek melanom için onay alan bu türden tek bir ilaç, hastaların ancak küçük bir kısmında etkili oldu. Flaherty'nin çoğu meslektaşına göre Bayer'in ürettiği ilacın başarısızlığı, melanomun hedefe odaklı tedaviye dirençli olduğunu gösterdi. Diğer onkologlara göre de bu sonuç, hedefe odaklı tedavinin her kanser türünde işe yarayacağı iddiasını çürütüyordu. Flaherty bunlara kulak asmadı. Konu açılınca, "Sadece yanlış ilacı denedik, ama temel ilke hala geçerli" diyordu.
PLX4032
Flaherty bazılarına göre boşuna çabalıyordu. Ama California Berkeley'deki Plexxikon adlı küçük bir biyoteknoloji şirketi, doktorun çalışmalarını dikkatle izliyordu. B-RAF genindeki mutasyonun melanom vakalarında yaygın biçimde görüldüğü bulunduktan sonra, şirket buna yönelik bir ilaç üzerinde çalışmaya başlamıştı. Şirket 2006'da ziyaret amacıyla davet ettiğinde, Flaherty heyecanlandı. Ona göre Bayer'in ilacının başarısız olmasının nedenlerinden birisi, ilacın sağlıklı hücrelerdeki proteinleri de bloke etmesiydi. Bu durum, hastaları rahatsız eden yan etkiler yaratıyordu. Plexxikon şirketinin PLX4032 adını verdiği ilaç, yalnızca kanserli hücrelerdeki B-RAF proteinini bloke edecek şekilde tasarlanmıştı. Flaherty'nin ilacı hastalar üstünde denemek için şirketle anlaşmasından hemen sonra, İsviçreli ilaç devi Roche bu şirkete yatırım yaptı. Böylece Flaherty'nin Plexxikon şirketinin mali gücüyle ilgili endişesi kalmadı. Bu ortaklık, işin mali boyutunu da genişletti. Roche Pelxxikon'a, toplam 700 milyon dolar verecekti. Ödemeler, Gıda ve İlaç Dairesinden ilaç için onay almaya yaklaşılınca yapılacaktı. Flaherty'nin yapacağı Faz 1 deneyleri, ilk hedefti. Deneyde amaç, insanların kaldırabileceği en yüksek dozu tespit etmekti. Deneyi Aralık 2006'da başladı. Flaherty'ye bu deneylerde, New York'taki Sloan-Kettering Kanser Merkezinde çalışan Doktor Paul Chapman eşlik etti. Şartlar uygun olduğunda bu iki araştırmacı, tümörlerdeki B-RAF mutasyonlarına bakarak olası denekleri elemek konusunda anlaştılar. Flaherty ve Chapman, deneydeki ilk üç hastaya günde 200 miligram ilaç vererek işe başladı. İki ay boyunca hiçbir yan etki görülmeyince ve tümörde de değişiklik olmayınca, dozu iki kat artırdılar. Aradan iki ay daha geçti, ama değişen bir şey yoktu. Bu üç hastaya 800 mg ilaç vermeye başladılar. Tomografi sonuçları geldiğinde, Flaherty heyecanlandı. Bazı hastalarda tümörler büyümemişti. Flaherty "Sanırım bir şeyler olmaya başladı" diye düşündü. Ancak bir sonraki tomografinin sonuçları, hastalığın ilerlediğini gösteriyordu. O sırada dozu dört kat artırmışlardı. Flaherty, neredeyse hedefe odaklı tedaviye şüpheyle yaklaşanların haklı olabileceğini düşünmeye başlamıştı. Bazı hastalar da hayatını kaybetmişti. Flaherty ve Chapman, daha yüksek dozların hastalarda sindirim sisteminden kan dolaşımına geçmediğini gözlemledi. Faz 1 deneyleri amacına ulaşmıştı. Deney, ilacın vücudun kaldırabileceği en yüksek dozda güvenli olduğunu tespit etti. Fakat deneye katılan herkes, tümörlerin küçülmesini beklemişti. Bu durumda tek çare, hastaların daha yüksek dozları alabilmesi için ilacın formülünü değiştirmekti. 2007'nin Aralık ayında ilaç şirketleri, deneyi durdurdu. Roche'taki kimyagerler ilacın formülünü değiştirene kadar, deneye ara verilmişti. 89 yaşındaki Elmer Bucksbaum, 2008'in bahar aylarında Flaherty ile görüşmek için melanom kliniğine geldi. Yanında, kendi babasını melanoma teşhisi konulmasından sadece bir ay sonra kaybeden, damadı Marc Lovitz de vardı. Lovitz, Flaherty'ye Bucksbaum ile ilgili olarak "Fazla zamanı kalmadığını biliyoruz" dedi. Flaherty Bucksbaum'u, bağışıklık tedavisiyle ilgili yeni bir deneye dâhil etti. Bucksbaum birkaç ay sonra geri geldiğinde, Flaherty Roche'tan PLX4032 ilacının yeni çeşidini almıştı. Şirket, vücudun daha kolay özümseyebileceği şekilde üretilmiş bu yeni formülün, öncekinden on kat daha etkili olduğunu söylemişti. Bucksbaum'un melanom tümöründe B-RAF mutasyonu tespit edildi. Bir önceki deney, Bucksbaum'da kalın bağırsak iltihabına yol açmıştı. Ancak 30 Eylül 2008'de Bucksbaum'a ilk PLX hapları verildi. Bucksbaum ekim ayının sonunda Flaherty'nin kliniğine tekrar geldiğinde, derisindeki doku bozulmaları kaybolmuştu. Deri yüzeyindeki tümörler, melanom tedavisinde önce kaybolup sonra tekrar ortaya çıkabiliyordu. Asıl önemli olan, deri altındaki tümörlerdi. Flaherty, Bucksbaum'un dört hafta sonra getirdiği diske kaydedilmiş tomografi sonuçlarını görmeden, deri altı tümörlerinin durumunu tespit edemezdi. Flaherty tomografi sonuçlarına baktığında, bir yanlışlık olduğunu düşündü. Tek bir tümör bile görememişti.
Geciktirme
İlk dozu aldıktan birkaç hafta sonra, neredeyse bütün hastalar iyileşmeye başladı. 2008 sonbaharı Flaherty için keyifli geçiyordu. Altı yıl boyunca yaşadığı hayal kırıklıklarından sonra, "hedefe odaklı" tedavi yaklaşımına duyduğu güven boşa çıkmamıştı. İşbirliği yaptığı, önde gelen beş kanser merkezinde çalışan uzmanlar da onun kadar sevinçliydi. Araştırmacılar adeta "Birisi bana bunun rüya olmadığını söylesin" türünden duygular yaşıyordu. Altı doktor, hastaların ilaçtan önceki ve ilaçtan sonraki tomografi görüntülerini birbirlerine gönderiyordu. Bu tomografilerden birisi, Utah Sandy'de yaşayan 52 yaşındaki Mark Bunting'e aitti. Ekim ayı başlarında çektirdiği tomografide, kanserin kemiklere kadar yayıldığı görülüyordu. Bu tip vakalarda kurtuluşun mümkün olmadığı düşünülürdü. Bunting ilacı almaya başladıktan iki ay sonra, semptomların neredeyse tamamı kayboldu. Flaherty, Los Angeles'taki California Üniversitesi'nden Doktor Antoni Ribas'ın 17 Aralıkta gönderdiği slayda cevap olarak, "Vay canına!" notunu düşmüştü. Tennessee Nashville'deki Vanderbilt-Ingram Kanser Merkezinde çalışan Doktor A. Sosman, aynı slayt için, "Bunun aynı hasta olduğundan emin misin?" diye yazmıştı. Aralık ayının sonlarında, gen mutasyonu tespit edilmiş 11 hastanın tümörleri küçüldü. Doktorlar, Gıda ve İlaç Dairesi'nin ilacın Faz 2 deneylerinde test edilmesine izin vermesi için, aceleyle grafikler ve istatistiki veriler içeren slaytlar hazırlamaya başladı. Klinik onkologların haziran ayında yapacağı önemli bir toplantıda tartışılması için, bulgularını birkaç gün içinde sunmak zorundaydılar. Ancak Flaherty'nin öncelikle, New Jersey Jackson'da oturan 42 yaşındaki Christopher Nelson'ın gönderdiği yardım çağrısına cevap vermesi gerekiyordu. Nelson'ın telefon mesajı Noel'den sonra gelmişti. Nelson, "Doktor Flaherty, beni de deneye katmanızı istiyorum" diye yazmıştı. Flaherty, Nelson'ı birkaç ay sonra gördüğünde, ona kan testi yaptırmasına gerek olmadığını söylemişti. Zaten her şey ortadaydı. Nelson'ın gözleri sararmıştı ve bu karaciğerinin iflas etmek üzere olduğunu gösteriyordu. Doktorun tahminine göre en fazla bir ay yaşardı. Gen mutasyonu tespit edilen Nelson'a hemen ilaç verilmeye başlandı.
Dozajı Tekrar Ayarlamak
İlaç bin 120 miligramlık dozda verilince, yan etkiler ortaya çıktı. Beş aydan beridir ilacın yeni formülünü deneyen hastaların çoğunda, hastalığın ilerlemesi durmuştu. Doktorlar, dozu artırarak kanserle daha etkin biçimde mücadele edeceklerini umuyordu. Bazı hastalar günde 28 hap alıyordu. Oklahoma City'de oturan 30 yaşındaki Kerri Adams, bir sabah şiddetli kaşıntıyla uyandı. Bir diğer kadın hastanın eli şişti. Philadelphia'da yaşayan bir hasta, korkunç bir mide bulantısı ve ishale tutuldu. Mark Bunting'in eklemleri o kadar katılaşmıştı ki, ilaç kutularının açık kapaklarını bile çıkaramıyor ve karısından yardım alıyordu. Doktorlarla yaptıkları görüşmelerden sonra, dozajın düşürülmesine karar verildi. Yan etkilerin yavaşça kaybolmasıyla beraber, birçok hasta kanseri yendiğini düşünmeye başlamıştı. Nelson'ın odasındaki Flaherty, keyifle gülümsüyordu. Flaherty daha önce, bu kadar ağır bir melanom hastasında böyle bir iyileşme görmemişti. Mayıs ayının ortalarında, deneyle ilgili verileri sunmak için Florida Orlando'ya uçmadan önce Flaherty'nin BlackBerry'sine bir mesaj geldi. Deneyde durumunda iyileşme gözlenen ilk hasta olan Bucksbaum, kanserin beynine sıçraması üzerine hastaneye kaldırılmıştı. Flaherty ilacın beyinde etkisiz olduğunu biliyordu. Ama ilaç Bucksbaum'un vücudunun diğer kısımlarında kanseri durdurabilmişti. Acaba diğer hastaların durumu da kötüleşir miydi? Bucksbaum birkaç gün sonra hayatını kaybetti. Tedavisi yaklaşık sekiz ay sürmüştü.
"Doğru Karışım"
Orlando'daki yıllık onkoloji konferansı yaklaşırken, PLX4032 deneyine katılan birkaç hastanın durumu kötüye gitti. Bunlardan birisi öldü. Nelson iştah kaybı yaşıyordu. Flaherty ekiptekilere, "İlaç, melanomu ortalama olarak altı aylığına durduruyor" dedi. Deneye katılan altı onkologdan birisi olan Doktor Grant McArthur, "Bu süreyi uzatacağımızı düşünmüştüm" dedi. Flaherty ilacın yetersizliğiyle ilgili konuşmak istemedi. PLX4032, kanseri kısa süreliğine de olsa durdurmuştu. İlaç, kanserli hücreleri çoğalmaya yönelten belli bir protein türünü bloke etmişti. Birçok onkolog, "hedefe odaklı" ilaçların kalıcı biçimde etkili olabilmesi için başka ilaçlarla karıştırılması gerektiğini düşünüyordu. AIDS hastalığına neden olan HIV virüsüne karşı kullanılan "proteaz inhibitörleri" kokteyli, böyle bir karışımdır. Flaherty, "Sadece doğru karışımı bulmamız lazım" diyor. Diğer kanser türlerinde uygulanan hedefe odaklı tedavileri altüst eden bir sorun vardı. PLX4032 mutasyona uğramış tek bir genin ürettiği proteini durdurmuştu. Ama artık kanseri ilerleten ikinci bir mutasyon daha vardı. Araştırmacılar, bu ikinci mutasyon tespit edilirse, ürettiği proteinin de bloke edileceğine inanıyordu. En uygun yaklaşım, PLX4032'yi farklı mutasyonları hedef alan, deney aşamasındaki diğer ilaçlarla karıştırarak test etmekti. Ancak ilaç şirketleri önce her ilaç için ayrı onay alıyor, sonra da bunları karıştırıyordu. Flaherty ilaç şirketlerini, bu standart uygulamayı değiştirmeye ikna edecekti. Etkili bir karışım bulmanın en kolay yolunun bu olduğunda inanıyordu.
Acı Bir İlaç
Nelson 25 Haziran günü sabah 4:40'da, karısıyla birlikte Pennsylvania'daki melanom kliniğinde bekliyordu. "Kanser yeniden uyanıyor" diyen Flaherty, onlara ayrıca yeni bir umut verdi. Bir teoriye göre, mutasyon geçirmiş B-RAF proteininin kanser hücrelerinde aynı hat üzerinde bulunan bir başka proteini aktive edebiliyor. GlaxoSmithKline ilaç şirketinin, bu ikinci proteini bloke etmek amacıyla geliştirdiği yeni bir ilaç, hastalar üzerinde test edilecekti. Hedefe odaklı ilaçlardan yapılan bir karışım melanomu durdursa bile böyle bir tedaviiçin gereken kokteylde en az beş ilaç oluyor. Oysa tek bir ilacın piyasaya çıkması bile 10 yılı buluyor. Flaherty meslektaşlarına gönderdiği maillerde, "İlaç şirketleri eskisi gibi çalıştığı sürece, sonuç almamız yıllar sürer" diye şikâyet ediyordu. Bu umutsuz durumun yalnızca melanom uzmanlarıyla sınırlı olmadığını biliyordu. Test edilmeyi bekleyen çok sayıda hedefe odaklı ilaç vardı. Bunlardan hiçbirisi, belli bir kanser türünü tek başına kalıcı olarak geriletemezdi. Flaherty önde gelen melanom araştırmacılarına işbirliği yapmayı önerdi. Amaç, ilaç şirketlerinin daha ucuz ve kolay yöntemler kullanarak, birkaç ilacı aynı anda test etmesini sağlamaktı. Fakat bir Roche yetkilisi Flaherty'ye, hastalar için en iyi olan şeyin B-RAF proteinini bloke eden ilacın bir an önce onaylanarak satışa sunulması olduğunu belirtti. Yetkili, "Şu anda bizim asıl önceliğimiz bu olmalı" dedi.
Ailede Bir Ölüm
Kasım ayı ortalarındaki bir randevuda Nelson'ın boynunda ve kalbinde bulunan tümörlerin küçüldüğü anlaşıldı. Eşi Nelson'a "Sevinmedin mi?" diye sordu. Nelson ise, "Sevindim tabii. Ama bu ne kadar sürebilir ki?" diye cevap verdi. Birkaç hafta sonra, Flaherty bu kez Glaxo şirketinin bir yöneticisiyle yaptığı görüşmede, ilaç karışımlarının test edilmesi için zemin yokladı. Yönetici, şirketin bu tür bir deneye hemen destek vereceğini söyledi. Şirket gayet akıllıca davranıyordu. Roche muhtemelen B-RAF ilacı için daha erken onay alacaktı. Ancak eğer ilaç karışımı işe yararsa, Glaxo rekabette öne geçerdi. Bazı hedefe odaklı ilaçların, ancak karışımlara eklenerek satılabileceği anlaşılıyordu. Glaxo yöneticisi "Uygulamalar değişiyor" diyerek bunu onayladı. Ancak bu gelişmeler Nelson için fazla geçti. Eşi Nelson'ı, 5 ocakta tekerlekli sandalyeyle Pennsylvania Üniversitesindeki randevuya getirdi. Nelson üç gün sonra ambulansla yerel bir hastaneye kaldırıldı. Cenaze törenindeki akrabalara, kocasının umduğundan daha uzun süre yaşadığını söyleyen Nelson'ın eşi, "Şu son bir yılı dünyalara değişmem" dedi. Flaherty haberi duyunca, tam bir yıl geçtiğini hatırladı. Kansere karşı bir zafer kazanılmamıştı, ama yine de umut verici bir ilerleme kaydedilmişti. Novartis ve Bristol-Myers, şubat sonlarında ilaç karışımı testleriyle ilgili konuşmak için Flaherty'ye telekonferans randevusu vermişti. Flaherty elektronik takvimine göz attı. Pfizer ile yapacağı görüşme yaklaşıyordu.
