Sean Penn, aktris Eileen Ryan ve yönetmen Leo Penn'in ikinci oğulları olarak 17 Ağustos 1960'da Santa Monica'da dünyaya geldi. Babası Leo, Litvanya ve Rusya kökenli Yahudi göçmeni bir ailenin oğluydu. Annesi Eileen ise İtalyan ve İrlandalı asıllı, Romalı bir Katolikti.
Penn, Santa Monica'da, usta aktör Martin Sheen'in oğulları Charlie Sheen ve Emilio Estevez ile aynı mahallede büyüdü. Çocukluğunu "Süper 8" kameralarla çeşitli kısa filmler çekerek geçirdi. Genç yaşlarda amacı hukuk eğitimi almaktı ancak kararını değiştirerek Los Angeles Repertory Theater'a başvurdu. Başvurusunun onaylanmasıyla Los Angeles'a gitti ve Peggy Feury'den aktörlük eğitimi aldı.
Profesyonel olarak ilk performansını Barnaby Jones isimli dizide verdi. New York'a yerleşti ve burada bir tiyatroda oyunculuk yaptı. 1982 yılında Fast Times at Ridgemont High filminde Jeff Spicoli karakteriyle üne kavuştu. 1983 yapımı hapishane draması Bad Boys'da yine benzer bir karakteri canlandırdı. Gişede pek başarılı olmayan bu filmler eleştirmenlerin dikkatini Sean Penn üzerinde yoğunlaştırmaya yetti. John Schlesinger'ın 1985'de yapımı politik-drama The Falcon and the Snowman'da canlandırdığı uyuşturucu müptelası devlet ajanı rolüyle çok tutuldu.
Sean Penn, pop star Madonna ile evli olduğu 1985-1989 yılları boyunca magazin basınının en önemli malzemelerinden oldu. Birlikte 1987 yapımı Shangai Surprise'da rol alan çift, filmin gişede iflas etmesiyle boşandılar.
1988 yapımı Colors filmiyle oyunculuk yeteneğini sergileyen Penn, o zamana kadarki en iyi işini ortaya koydu. Brian DePalma'nın Vietnam öyküsü Casulties of War ve Robert De Niro'lu komedi We're No Angels, Sean Penn'in Hollywood'un en zeki ve yetenekli oyuncularından birisi olduğunu kanıtladı.
1991 yılında yazıp yönettiği The Indian Runner'ı, John Cassavates'in filmlerini andıran bir görsellik üzerine inşa etti. Kendisini yönetmenliğe iyice adayabilmek için oyunculuğu bıraktığını açıkladı ve Jack Nicholson'lı The Crossing Guard filmini yönetti. Tim Robbins'in idam-karşıtı Dead Man Walking'inde canlandırdığı idam mahkumu karakteriyle büyük övgü toplayan Penn böylece oyunculuktan emekli olmak bir yana oyunculuğa iyice ağırlık verdi ve Nick Cassavetes'in She's So Lovely, David Fincher'ın The Game, Oliver Stone'un U-Turn ve Terrence Malick'in The Thin Red Line filmlerinde her birisi unutulmaz performanslar sergiledi.
2001 Yapımı I'm Sam, 2003 yapımı 21 Grams ve Clint Eastwood'un yönettiği Mystic River, 2004 yapımı The Assassination oh Richard Nixon ve 2005 yapımı The Interpreter gibi önemli filmlerde rol alan Amerikalı aktör kariyeri boyunca birçok başarı elde etti ve ödüller kazandı:
Los Angeles Film Critics Association - Yeni Jenerasyon Ödülü (1983) - Berlin Film Festivali Silver Bear - En iyi aktör, Dead Man Walking (1995) - Independent Spirit - En iyi aktör, Dead Man Walking (1995) - Cannes Film Festivali - En iyi aktör, She's So Lovely (1997) - Venice Film Festivali - En iyi aktör, Hurly Burly (1998) – Oskar – En İyi Erkek Oyuncu, Mystic River (2004).
18 Ekim 2002'de 56.000 dolar harcayarak The Washington Post gazetesinde ABD Başkanı George W. Bush'a yazdığı ve şiddeti durdurmasını isteyen açık mektupla savaş karşıtı ve sol görüşlü çizgisini bir kez daha belli eden Sean Penn, klasik otomobilleri seviyor ve 1968 model bir Chevrolet El Comino'su var.
İngiliz Empire dergisinin "Tüm zamanların en iyi 100 film starı" sıralamasında 76. sırayı alan Amerikalı aktör, Johnny Depp ve Mick Hucknall ile ortak olduğu Man Ray adında bir de Fransız Restoran&Bar'a sahip.
Sean Penn, 1991'den bu yana birlikte olduğu ve 1996 yılında evlenmeden önce Dylan Francis Penn adında bir kızları ve Hopper Jack Penn adında bir oğulları olan Robin Wright Penn ile birlikte Ross, California'da yaşıyor.
Penn'in hayatta olan kardeşi Michael Penn daha sonradan yönetmenliğe geçen bir müzisyen ve şarkı sözü yazarı, 24 Ocak 2006'da hayatını kaybeden küçük kardeşi ise kendisi gibi aktördü (Reservoir Dogs'da Nice Guy Eddie karakteri ile tanınmıştı ve 24 Ocak'da Santa Monika'daki evinde ölü bulundu).
